9 de octubre de 2015

El cáncer y los caminos de la noche

Una noche me pasó algo muy interesante, como casi todas las noches. A mis espaldas quedaba ya el Tarasca –un conocido pub de la noche compostelana- y delante de mí tenía varias horas que llenar antes de que sintiese la necesidad de acostarme, así que me disponía a terminar la noche en algún antro de la ciudad. Por el camino  empedrado y húmedo, mientras vagaba hablando con gente que no conocía y no quiero saber lo que pensarían de mí, sentí una sensación rara. Resulta que el alcohol que había ingerido las horas anteriores estaba empezando a hacer sus efectos en mi cuerpo. Lo que me pasó por la mente en ese momento fue un alarde de inteligencia nunca visto. Pensé en todos los cubatas que había bebido como si fuesen agua y luego recordé el chupito de licorca al que me invitaron unos amigos antes de salir del pub. “Ese último chupito –pensé yo- me destrozó.”

Al salir del after medité sobre la noche, volviendo sobre mis pasos. Un ritual al que si sueles salir de fiesta seguro que estás acostumbrado. Me di cuenta de que, quizás, mi borrachera no se debiese solo al último chupito, sino –también– a todos los cubatas anteriores. Por uno de esos caminos que atraviesas cuando tu mente se pone a divagar, se me ocurrió que aquel último chupito era como la última mutación en el desarrollo de un cáncer. Los caminos de la noche son inescrutables.

Tarasca (2015), por Borja Merino

En la desgarradora aparición de un cáncer hoy sabemos que están implicadas variaciones genéticas –o mutaciones- que permiten la principal característica de esta enfermedad: el crecimiento descontrolado de algunas células. El “doctor ratón”, como le gustaba ser conocido al oncólogo estadounidense Howard E. Skipper (1915-2006), nos muestra un claro ejemplo de esta característica: cultivaba en placas de Petri células de una leucemia linfoide que al inyectarse en ratones producían, como un ejército invasor, una leucemia terrible en cuestión de días. Una sola célula trasplantada era capaz de duplicarse en un día. Pasaban de 1 a 2, 4, 16, 64, 256, 1024… 65536… 1048576… y así hasta que en quince días las células normales eran el grupo marginal. El trabajo de Skipper constituye un ejemplo fantástico de la importancia de las matemáticas en la medicina, y permitió preparar combinados de fármacos contra la leucemia que se administrarían en ciclos dependiendo del número de células tumorales contra las que luchar. Algo habitual hoy en día en el tratamiento de un cáncer y que proviene de esos trabajos.

Seguro que, siquiera seas lego en la materia, has oído hablar de tal gen con nombre rarísimo que está implicado en no sé qué cáncer. Es algo habitual y fácil de escuchar si esperas a los minutos finales –donde aparecen las noticias de ciencia- del telediario. Lo que quizás no sepas es que la relación entre genética y cáncer es muy reciente. Oír el nombre de un gen y luego la palabra cáncer extrañaría a un científico de hace 30 años. ¡30 años!

El cáncer es, quizás solo comparable a la tuberculosis, la “gran misteriosa” en la historia de la medicina. Cuando se pudo utilizar el microscopio se descartó la idea previa de que surgía por acúmulos de moco o materia no celular inespecífica.  Y durante el siglo XIX los médicos asistieron con desconcierto a la noticia de que un tumor estaba formado por… ¡células!

Cien años después, ya iniciado el siglo XX, empezó a tomar impulso la idea de que detrás de muchos cánceres se escondían algunas sustancias químicas capaces de alterar las células normales. Esta idea no era nueva, pues ya el cirujano londinense Percivall Pott (1714-1788) halló una relación entre el hollín y el cáncer de escroto en los deshollinadores adolescentes, tan típicos del siglo XIX y de Dickens, que pululaban por los tejados de la capital del imperio.

“Deshollinador y su aprendiz” (siglo XIX).

Que la táctica de estos carcinógenos para formar un cáncer eran las mutaciones del ADN distaba de ser descubierto; pero a mediados de siglo, Bradford Hill y Richard Doll luchaban contra el tabaco porque sabían que se relacionaba con el cáncer de pulmón. (Lo que sacó de sus casillas a la industria tabacalera a pesar del laborioso trabajo de Don Draper.) Lo sabían gracias a la estadística; usando un recurso conocido como “casos y controles” no fue difícil separar a los expuestos de los no expuestos y comprobar si enfermaban más los unos o los otros. El siglo XX se fue llenando de hippies y movidas, y de carcinógenos como el asbesto, que se ensañaba con bomberos y mineros creando un mesotelioma, un raro tumor pulmonar; o el dietilestilbestrol (DES), un medicamento hormonal que provocaba cáncer vaginal y uterino en mujeres cuyas madres lo habían recibido.

Parecía que se vislumbraba un futuro lleno de sustancias químicas de las que huir, pero aun así se desconocía por qué causaban cáncer; eso de que influyesen en las mutaciones todavía no era una hipótesis que mereciese respetos. En este preciso instante, la bacteriología saltó en ayuda de la estadística. Bruce Ames, un bacteriólogo de Berkley, trabajaba en algo distinto…  a priori.

Bruce Ames tenía como trabajo –y hobbie- observar un género bacteriano conocido como Salmonella: sus ojos y sus pensamientos estaban en ello. Las cultivaba en placas de Petri, donde para alimentarse solo podían aprovechar un azúcar llamado galactosa. Tenía cepas de bacterias capaces de digerir la galactosa porque contaban con un gen que se lo permitía, otras, por el contrario, carecían de ese gen y en principio no podrían alimentarse en la placa. Sin embargo, descubrió algo que constituye un ejercicio de meticulosa observación: algunas cepas que no tenían el gen mutaban y eran capaces de alimentarse. Contando cuántas veces mutaban podía establecer lo que se llama tasa de mutación basal; y lo que fue más importante: si exponía esas bacterias a elementos químicos, podría discernir cuál aumentaba y cuál disminuía el número de mutaciones.


De forma inmediata se embarcó en la elaboración de un gran catálogo de “mutágenos”, quizás inspirándose en la empresa catalogadora de la tabla periódica. Cuando su lista era ya bastante gruesa, se fijó en un dato que muchas de estas sustancias tenían en común: ¡La gran mayoría de sus mutágenos también formaban parte de la lista de carcinógenos que se empezó a elaborar años atrás! Muchas sustancias químicas incluidas en el tabaco cambiaban la forma de interactuar con la galactosa de las bacterias, y lo mismo hacían los rayos X de Marie Curie.

La lista de cancerígenos era ya bastante gruesa, y aun por encima se incrementaba porque empezó a incluir algo más que compuestos químicos. En la época de Ames, un biólogo llamado Baruch Blumberg (1925-2011) descubrió que un pequeño virus capaz de producir una hepatitis iba más allá y generaba cáncer hepático. Unos años después, Harald zur Hausen (1936) lanzó la hipótesis de que otro virus, en este caso el del papiloma humano, estaba detrás del cáncer de cuello del útero.

El culmen de estas investigaciones ocurrió en el año 1979. Un residente de medicina llamado Barry Marshall y el digestólogo Robin Warren llevaron bastante lejos aquello de la experimentación al usar su propio estómago para confirmar una hipótesis. Habían observado que en algunos tejidos estomacales de pacientes enfermos de gastritis se encontraban pequeños acúmulos de una bacteria: la Helicobacter pylori. Para comprobar que era ella quien estaba detrás de la gastritis utilizaron cerdos a los que se la inocularon a través de la bebida, sin que pusiesen muchos reparos más que algún que otro berrido. No consiguieron nada.

Como no era ético dársela a humanos por la alta sospecha de patogenicidad, solo vieron una salida posible: Barry Marshall acercó un sabroso caldo de cultivo bacteriano a su boca y, como si fuese uno de aquellos chupitos de los que hablé antes, lo bebió de golpe. Seguro que le abrió el apetito y después tuvo que saciarse con una buena comilona para compensar, pero al poco tiempo cayó enfermo de gastritis; esa pequeña bacteria era la causa. La estadística demostró, poco después, que la presencia de gastritis por Helicobacter se asociaba a varios tipos de cáncer estomacal.

Robin Warren (izquierda) y Barry Marshall brindan —sin bacterias en la copa— tras conocer que se les había concedido el Premio Nobel de Medicina 2005.

En pocos años se pasó de desconocer y apenas vislumbrar cualquier hecho que atañese a los causantes del cáncer, a establecer fehacientemente que existían cancerígenos, tanto químicos como biológicos, capaces de formar la enfermedad en humanos mediante mutaciones en el ADN celular. Pero todavía se ignoraba el estribillo de la canción: cómo todas esas causas tan diferentes unas de otras generaban mutaciones cuyo resultado fuese un mismo crecimiento descontrolado de las células, y, en última instancia, los distintos tipos de cáncer.

Se empezó a resolver, de nuevo, gracias a los virus. A uno concreto: el virus del sarcoma de Rous (VSR). Se sabía que era causante de un tipo de cáncer, pero no se sabía, ni de lejos, por qué. Era un retrovirus, un virus que consigue obtener ADN a partir de su propio ARN cuando lo normal es lo contrario. Gracias a este conocimiento tan peculiar sobre los retrovirus se planteó que el VSR, al fabricar ADN, era capaz de introducir un gen “defectuoso” en el ADN celular y así provocar una función anormal.

Casi de inmediato los laboratorios de virología comenzaron a poner aprueba esta hipótesis. Por suerte, el VSR era lo suficientemente cabrón para producir cáncer pero no lo suficiente como para dar muchos quebraderos de cabeza a los científicos, su genoma constaba solo de cuatro genes y no fue difícil averiguar que la función oncogénica estaba en uno de ellos: el gen src. Cuando se inactivaba el virus se replicaba pero sin inducir cáncer.

Los científicos tenían entre sus manos la posible llave del cáncer. Sujetaban el gen con sumo cuidado, como si estuviesen a punto de abrir el cofre de un tesoro escondido y asomar la cabeza dentro.

El gen src activaba una proteína cuya misión era dar órdenes a otras proteínas. Era una quinasa que añadía un grupo fosfato a otras proteínas celulares y modificaba sus funciones. El src activaba al portero que se dedicaba a encender y apagar los interruptores celulares. Todo llevaba, como la intrincada maquinaria de un buen reloj suizo, al crecimiento descontrolado de la célula.

Si esto era cierto, los cánceres tendrían que estar llenos de retrovirus, los científicos darían una patada al tumor y cientos de retrovirus saldrían corriendo. Se buscaron y buscaron… pero resultó un fracaso. El cofre estaba vacío, no había tesoro.

Los científicos, que tienden a ser resilientes en su trabajo, plantearon la búsqueda de forma distinta. En realidad, en el cofre había un buen tesoro, aunque había que ser sutil para observarlo. Resulta que ese gen que el retrovirus metía en el ADN celular era casi idéntico a otros genes que ¡ya estaban en las células normales! La diferencia era que el gen vírico tenía pequeñas mutaciones que hacían que la proteína resultante se volviese loca fosforilando a pelo a cualquier proteína que se le pusiese delante. En una célula normal esto no ocurría: tenía la misma actividad quinásica pero más controlada.

Aquí, los investigadores sintieron esa repentina ansiedad interna del detective que descubre, en el último momento y mientras nota cómo le soplan en la nuca, que todo era un entramado interno y los buenos son los malos. El src viral había evolucionado del src celular, no al revés. Un accidente evolutivo causado por la manía de los retrovirus de entrar y salir del ADN celular y llevarse, durante sus ciclos de replicación, fragmentos de ADN como si fuesen un simple suvenir de Benidorm.

“La naturaleza parece a veces poseída por un humor mordaz”, me acordé de esta frase que dijo en 1966 Peyton Rous, el descubridor del VSR. El src permitió descubrir protooncogenes escondidos en el genoma de nuestras células, que realizan correctamente su función hasta que un día, de malas, se transforman en oncogenes que empiezan a sembrar el terror en la célula. Todos los carcinógenos, tanto químicos como biológicos, afectaban produciendo mutaciones en algunos genes concretos, cuya alteración estaba detrás del crecimiento descontrolado de la célula. Por fin se estaba llegando a la forma que tiene un cáncer de generarse.

Cuando pronuncié la frase de los chupitos, antes de recordar toda esta historia de la oncogénesis, me vino a la mente un nombre: Alfred Knudson (1922). Este genetista, que estaba al tanto de todo, se hizo una pregunta perspicaz: ¿cómo afectaba que hubiese protooncogenes escondidos por el ADN celular a la herencia padres-hijos?

Se fijó en un cáncer de la infancia, el retinoblastoma: un tumor ocular. Puede aparecer de forma súbita en un niño o bien contar detrás con toda una historia familiar de casos. Los que tienen antecedentes familiares suelen padecer el cáncer en ambos ojos y los otros en uno. Estudió ambos grupos de pacientes y se fijó en la velocidad. Los que lo heredan de sus padres desarrollan unos años antes el cáncer.

Alfred Knudson

El quid estaba en un gen que se conocía ya implicado: el Rb. Todas las células humanas tienen dos copias de cada cromosoma, es decir, tienen dos copias de cada gen. Por tanto, las células normales deben tener dos copias normales del gen Rb. La hipótesis que lanzó Knudson es que para desarrollar la forma esporádica eran necesarias dos mutaciones en ambas copias del gen. Y los niños con el patrón heredado del retinoblastoma nacen ya con una copia defectuosa del gen Rb, así solo necesitan una mutación para que la proteína resultante haga mal su función y comience a dividirse la célula. Esta hipótesis explicaba por qué cada forma de retinoblastoma aparecía a diferente edad y con diferente gravedad.

Quedaba un pequeño detalle. Como se había descubierto, el gen src solo necesitaba una copia alterada para ser cancerígeno, pero Knudson vio que el Rb necesitaba un mal escribano que se equivocase en ambas copias del gen. La diferencia radicaba en la función de ambos. El Rb normal genera una proteína cuya función es detener la proliferación celular, tiene que gritar stop cuando la célula intenta dividirse de más; y para cumplir esta función no basta con dañar una de las copias, pues la otra sigue generando la proteína: se necesita mutar ambas copias del gen. El src mutado genera una proteína aberrante que daña directamente la relojería celular. El Rb es un antioncogén (o gen supresor de tumores) y el src es un protooncogén. Para ser dañinos deben inactivarse el primero y activarse el segundo.

En los años siguientes, los laboratorios comenzaron a echar humo. Los científicos siguen engrosando los libros con la descripción meticulosa de nuevos genes de ambos tipos e incluso de variaciones epigenéticas que también colaboran, y se vislumbra la maquinaria suiza que se pone en marcha en la célula cancerígena y que desemboca en el crecimiento descontrolado, característico del cáncer, y que había calculado el “doctor ratón” en sus células leucémicas.

Toda esta historia la pensé después de pronunciar aquellas lúcidas palabras: “ese último chupito me destrozó”. La carcinogénesis funciona como las copas una noche, no solo te emborracha el último chupito al que te invitan, sino cada uno de los whiskys con cola que has pedido. Las mutaciones van acumulándose en las células unas tras otras hasta que el tejido pasa de estar normal a desarrollar un cáncer.

El paradigma lo encontramos quizás en el cáncer de colon. Algunas células del intestino van sufriendo mutaciones. Se van acumulando y el tejido pasa de estar sano a tener características de malignidad hasta que, en forma de sangrado o de dolor, el cáncer hace su aparición. En forma de secuencia, algunas células del colon mutan el gen APC y pasa a haber displasia en el tejido, sigue con la mutación de K-RAS que forma ya un adenoma –aún benigno- y por último muta el p53 y aparece un cáncer.

Existen muchísimas más variaciones, tanto genéticas como epigenéticas, que influyen en la oncogénesis, e incluso la teoría de Knudson no es del todo cierta porque se han descubierto fenómenos genéticos como la haplosuficiencia (que evita tener que mutar ambas copias); pero de manera simplificada así es como funciona y así es como se relaciona el ambiente –con carcinógenos como las radiaciones, la luz solar o el humo del tabaco- y la genética. Dependiendo del cáncer y de cuáles sean las mutaciones o variantes, a veces depende más del ambiente o más de la “mala suerte” biológica. El cáncer de pulmón y el retinoblastoma heredado son, precisamente, ejemplos contrapuestos de esto.

Salí ya del after y tocaba arrastrar los pies hasta casa. Mientras caminaba seguí pensando en todo esto y recordé una anécdota. Estoy convencido de que el novelista y pertinaz fumador Kurt Vonnegut (1922-2007) conocía la relación entre genética y ambiente y la explicación a por qué unos enferman y otros no cuando, con su cinismo característico –y quizás preguntándose él mismo cuánto de broma tenía aquello-, amenazaba con denunciar a la compañía Philip Morris por no haber conseguido su correspondiente cáncer de pulmón.

Borja Merino

BIBLIOGRAFÍA:
  • Mukherjee S. El emperador de todos los males: una biografía del cáncer. Taurus; 2012.
  • Sontag S. La enfermedad y sus metáforas. El sida y sus metáforas. Contemporánea; 2013.
  • Ordóñez J, Navarro V, Sánchez Ron JM. Historia de la ciencia. 1st ed. Austral; 2013.
  • Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. Principios de medicina interna. 18th ed. McGrawHill; 2012.
  • Guyton A et al. Tratado de Fisiología Médica. 11th ed. Elsevier Science;
  • Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd ed. Elsevier Ltd; 2008.
  • Knudson, Alfred G. “Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma.” PNAS 68.4 (1971): 820–823.