4 de junio de 2016

"¿Es cierto que te han sacado el páncreas?"

Escribiendo a su amigo Scott Fitzgerald, Ernest Hemingway no dio rodeos. Después de ponerle al día, terminó la carta preguntando: "¿El alcohol te ha dejado ciego? ¿Te han extirpado el páncreas?" Fitzgerald, al igual que su creación Jay Gatsby, vivió parte de su vida rodeado de grandes fiestas. Murió casi en el olvido y siempre mantuvo su coqueteo con el alcohol. En 1926, año de la carta, empezaba el punto álgido de su carrera etílica. Tanto como para que Hemingway, que nunca ocultó participar en esa carrera, quisiese saber cuánto le faltaba para llegar a la meta. La pregunta no iba descaminada: el páncreas es uno de los muchos órganos que se afectan por el alcohol.

Ernest Hemingway por John Bryson (1959)

En octubre del año pasado estuve de prácticas en el servicio de urgencias. Me gustaron porque me dejaban trabajar y me sentía útil. Las cosas que estudiaba sí servían para algo fuera biblioteca y no ejercía mi habitual tarea de florero con bata.

Una mañana llegó un paciente quejándose de un dolor que salía desde el ombligo y daba la vuelta de forma horizontal por ambos lados del abdomen hasta la espalda. "Me duele como si me ardiese el cinturón", decía. Tenía también fiebre y vómitos. Era alcohólico, pero nunca había tenido problemas. Entonces recordé la frase que nos decía el profesor de digestivo en sus clases: "un médico solo considera alcohólico a un paciente cuando bebe más que él". La frase representa un sesgo subjetivo, de los que debemos huir en ciencias. Para evitarlo y poder comparar la ingesta de alcohol existen escalas más o menos objetivas con las que valoramos si los gramos de etanol consumidos suponen un problema, independientemente de los cubatas que el facultativo beba los fines de semana. Un ejemplo de la importancia de medir y cuantificar en ciencia.

El páncreas es un órgano con dos caras. Cumple dos funciones independientes y ambas necesarias. Es endocrino porque segrega, entre otras hormonas, insulina, encargada de meter la glucosa en el interior de las células; y exocrino, porque fabrica enzimas que ayudan en la digestión de las grasas. Las enzimas se expulsan al intestino inactivadas, y al unirse a alguna sustancia del intestino se activan y comienzan a digerir. Así el cuerpo evita que se digiera el propio páncreas. Pero a veces puede inflamarse y causar una pancreatitis. En nuestro medio, la pancreatitis tiene dos causas claras: las piedras en la vesícula y el alcohol. El resultado es que el páncreas se llena de mediadores de inflamación y, por mecanismos no aclarados por completo, las enzimas se producen en mayor cantidad y se activan dentro del páncreas, lo "digieren".


Por el dolor que nos contaba imaginamos varias hipótesis y nos pusimos a comprobarlas. Primero con lo más fácil: los ojos y las manos. Había hematomas alrededor del ombligo y palpando pudimos circunscribir la zona que le dolía. No me olvido de sus labios moviéndose en una sonora blasfemia cuando le presioné el abdomen. Por el nivel del insulto dedujimos que era grave. Palpar sirve para aumentar el peso de una hipótesis, como la apendicitis, o de otra, como un cólico biliar. Le pinchamos una analítica y descubrimos que estaban altas dos enzimas: la amilasa y la lipasa. Ambas son enzimas pancreáticas. Cuando se elevan es muy sugestivo de una pancreatitis, la principal hipótesis.

Para asegurarnos, le hicimos una ecografía. Con ultrasonidos, de forma parecida a cómo los murciélagos crean imágenes del mundo exterior en su encéfalo, vimos una imagen del interior de su abdomen: como esperábamos, el páncreas estaba inflamado. Y le dimos analgesia, porque siempre es mejor no tener dolor. La pancreatitis aguda es grave y puede llevar a la muerte si no se llega a urgencias. No existe, además, tratamiento específico, sólo se mantiene al paciente sin comer por la boca, para no empeorar las cosas, con sueros y analgesia. Y se vigila que no aparezcan complicaciones hasta que remita la inflamación.

La pancreatitis es una de las formas que tiene el alcohol de decirte: "oye, te pasas con la dosis". Hemingway lo sabía. Y quería comprobar que Fitzgerald lo tuviese intacto. Sin embargo, no se suele extirpar por alcohol, sería peor el remedio porque desparecería la insulina y todos los productos del páncreas. A veces sí hay que operar cuando surgen complicaciones. Si hay pus, hay que drenarla; si la inflamación comprime el abdomen, hay que abrirlo y sacar las vísceras en una bolsa hasta que remita. Si fuesen piedras las causantes, se sacarían mediante endoscopia. Pero el tratamiento básico no es la cirugía.

El alcohol aparece envuelto en muchas enfermedades graves. Pero estos escritores, y otros, no crearían las obras que crearon de no haber tenido una botella junto a la máquina de escribir. Hemingway no quería quedarse atrás en la carrera pancreática que disputaban ambos genios, quizá sin ser conscientes. Cerraba la carta con una de esas frases que te escupen sinceridad a la cara cuando alguien las pronuncia: "Bueno. Me despido. Estoy pensando en salir unos pocos minutos, y emborracharme."

Borja Merino

BIBLIOGRAFÍA:
  • Hemingway, Ernest. Selected letters 1917-1961. Scribner classics.
  • Longo D et al. Harrison. Principios de medicina interna. 18th ed. McGrawHill; 2012. 
24 de diciembre de 2015

Recurrente

“Mientras corto podemos hablar un poco y así te hago algunas preguntas”, me dijo el cirujano con la cabeza rígida mientras su mano hacía sutiles piruetas con el bisturí sobre el cuello del paciente. Estaba absorto cortando los planos musculares, como si fuese algo indescifrable que solo él pudiese hacer con más o menos esmero. Yo intentaba colar la cabeza por encima de su hombro sin tocar el campo estéril para aprender algo. Rotaba en cirugía general, en la unidad de cirugía endocrina. Y el menú de operaciones del día estaba lleno de tiroides.

El tiroides es una glándula que tenemos en la parte anterior del cuello y encargada de producir hormonas tiroideas y calcitonina, que cumplen diversas funciones metabólicas en nuestro cuerpo. Nos puede llevar a quirófano, sobre todo si hay bocio (un crecimiento del tiroides que puede ser debido a muchas causas) o cáncer.

Me giré angustiado para esperar sus preguntas. Cuando me pregunta un profesor siempre me acongojo de modo enigmático y empiezo a morder las copas a la manera de Woody Allen en Boris Grushenko. Los estudiantes, salvo que sepan la respuesta, huyen de las preguntas de los profesores como si se tratasen de los padres o la policía. Cuando un profesor lanza preguntas a la clase, las cabezas se inclinan para observar el magnífico suelo. Es un fenómeno curioso.

La última noche de Boris Grushenko (1975), de Woody Allen.

Una tiroidectomía no es una cirugía difícil. Pero se puede complicar por la localización de la glándula. Y al poco se lanzó: “¿Cuál es una de las complicaciones más frecuentes si se me va la mano con el bisturí cerca del tiroides?”. La respuesta, que tuve que rumiar un poco, pasaba por mencionar un nervio. Un nervio recurrente.

Lo recurrente no tiene por qué ser malo. En las artes, los temas recurrentes pueden crear una estructura que permita ahondar en todas las vertientes o enfatizar un carácter. A veces, se exageran las recurrencias y pueden resultar cargantes. Pienso en el efecto stormtrooper de las películas de acción o el cliché de que un personaje masculino tenga que tomar su cocktail favorito –y siempre el mismo- cuando el guión lo permita. En la literatura o el periodismo todos los jóvenes sueñan recurrentemente con convertirse en buenos escritores. También fútil: nunca leerás todos los buenos escritores, solo los distintos; advertía Cesar Aira. Y la ciencia y la filosofía también están inundadas de temas y preguntas recurrentes sobre las que nunca dejamos de preguntarnos y que nos permiten, poco a poco, avanzar en los modelos con los que explicamos el mundo. Pero volviendo al quirófano, se llama recurrente al nervio porque baja y luego sube. Muy mundano.

De la base del cráneo surge un nervio llamado nervio vago. Baja y da ramas a diestro y siniestro. Algunas llegan al corazón o al diafragma, otras a cada lado de la laringe, nuestra caja de resonancia. De esas ramas laríngeas brotan a su vez otras dos ramas: el nervio laríngeo superior y el inferior. El superior va como un rayo a la laringe, siguiendo una ruta directa como la que habría elegido un diseñador o un ingeniero que en sus ratos libres se le hubiese ocurrido la peregrina idea de diseñar un ser humano.

Anatomía del cuello humano
Al nervio laríngeo inferior también se le conoce como nervio recurrente, aunque quizás podría llamársele nervio del derroche. Baja por el cuello hasta la parte superior del tórax, da la vuelta alrededor de las arterias que salen del corazón y luego vuelve a subir por el cuello para llegar a la laringe, donde inerva las cuerdas vocales y nos permite hablar.

A lo largo de este trayecto pasa cerca del tiroides, un nervio recurrente a cada lado. La complicación que tenía que mencionar para calmar el ansia docente de mi tutor era este nervio. Si el cirujano se carga uno, el paciente al despertar notaría que sus cuerdas vocales están paralizadas. Puede producir ronquera continua o incluso, sobre todo si la lesión afecta a ambos nervios, dañar la capacidad de hablar. Los cirujanos tienen mucho cuidado con ese nervio, tanto como para asegurarse que yo lo sabía.

Hay más ejemplos en nuestro cuerpo de este derroche anatómico. El biólogo George C. Williams (1926-2010) se fijó en otro desvío, en partes más pudendas, que siempre molan para los ejemplos docentes. El conducto deferente lleva el semen desde los testículos al pene. La ruta que sigue, en vez de ser la más eficaz, tiene un desvío ridículo alrededor del uréter, el tubo que lleva la orina desde el riñón hasta la vejiga.

Si nuestro cuerpo fuese el resultado de un divino artesano, de un ingeniero celestial, el diseño de estas estructuras no pasaría los controles de calidad. Ni de lejos. Menos mal que en ambos casos todo se aclara cuando miramos su historia evolutiva.

En los peces el nervio vago tiene ramificaciones que llegan hasta las tres últimas de sus seis agallas, por lo que es esperable que pase detrás de las arterias correspondientes de las agallas. Aquí no tendría sentido usar el término “recurrente”: buscan sus órganos finales por la ruta más directa y "lógica". Durante la evolución de los mamíferos, sin embargo, el cuello se alargó y las agallas desaparecieron, convirtiéndose algunas en cosas como el tiroides y la laringe. A medida que los antepasados de los mamíferos fueron adaptándose y evolucionando, los nervios y los vasos sanguíneos fueron estirados y empujados en distintas direcciones, lo que deformó sus relaciones espaciales relativas. El pecho y el cuello de los vertebrados acabaron siendo un gran lío, a diferencia de la preciosa simetría de los peces. Y los nervios laríngeos recurrentes y el conducto deferente, entre otros, sufrieron de forma exagerada esta distorsión. ¡Mira el nervio recurrente de una jirafa!

Anatomía comparada del nervio laríngeo recurrente.
Ambos son ejemplos maravillosos de un "error" inicial compensado a posteriori, en lugar de corregido con escuadra y cartabón. Ejemplos como este menoscaban la posición de aquellos que anhelan el llamado "diseño inteligente", el divino artesano platónico o la creación del ser humano por algún tipo de deidad. O al menos lo reducen al “diseñador chapucero”. Es lo que pasa si acortas la eternidad a siete días y encima el último te lo pasas en el sofá.

El biólogo Colin Pittendrigh (1918-1996), conocido por los ritmos circadianos, afirmaba de la vida que "no es otra cosa que un mosaico de piezas provisionales enganchadas unas con otras, obtenidas de lo que había disponible cuando surgió la oportunidad y aceptadas a posteriori, sin previsión alguna, por la selección natural". ¡Qué fascinantes son los seres vivos!

Para aliviar el ambiente y evitar la siguiente pregunta, se me ocurrió decir que una ronquera permanente podía mermar mucho la calidad de vida de un paciente, sobre todo si era locutor estrella o tenor de fama mundial. El cirujano, obviando la sutileza que implica su profesión, me soltó que: "los de provincias nos quejábamos mucho por una simple ronquera". A veces me pasa que digo algo y mientras lo digo ya me estoy arrepintiendo. En ese momento me vinieron a la lengua las palabras de Torrente Ballester cuando disparaba balas cargadas de retranca: “¡De provincias son ustedes, que cuando salen de Madrid tienen Segovia o Guadalajara; yo desde Ferrol, tengo del otro lado de la ría Nueva York!”. De repente todo el personal tenía los ojos clavados en mí; y porque el paciente estaba dormido...

Borja Merino


BIBLIOGRAFÍA:
Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd ed. Elsevier Ltd; 2008.
Brunicardi F et al. Principios de cirugía de Schwartz. McGraw-Hill; 2011.
Dawkins R. Evolución: El mayor espectáculo sobre la Tierra. Espasa; 2010.
Dawkins R. El relojero ciego. Editorial Labor; 1987.
Williams, GC. Plan and Purpose in Nature, Weidenfeld & Nicholson; 1996.
9 de octubre de 2015

El cáncer y los caminos de la noche

Una noche me pasó algo muy interesante, como casi todas las noches. A mis espaldas quedaba ya el Tarasca –un conocido pub de la noche compostelana- y delante de mí tenía varias horas que llenar antes de que sintiese la necesidad de acostarme, así que me disponía a terminar la noche en algún antro de la ciudad. Por el camino  empedrado y húmedo, mientras vagaba hablando con gente que no conocía y no quiero saber lo que pensarían de mí, sentí una sensación rara. Resulta que el alcohol que había ingerido las horas anteriores estaba empezando a hacer sus efectos en mi cuerpo. Lo que me pasó por la mente en ese momento fue un alarde de inteligencia nunca visto. Pensé en todos los cubatas que había bebido como si fuesen agua y luego recordé el chupito de licorca al que me invitaron unos amigos antes de salir del pub. “Ese último chupito –pensé yo- me destrozó.”

Al salir del after medité sobre la noche, volviendo sobre mis pasos. Un ritual al que si sueles salir de fiesta seguro que estás acostumbrado. Me di cuenta de que, quizás, mi borrachera no se debiese solo al último chupito, sino –también– a todos los cubatas anteriores. Por uno de esos caminos que atraviesas cuando tu mente se pone a divagar, se me ocurrió que aquel último chupito era como la última mutación en el desarrollo de un cáncer. Los caminos de la noche son inescrutables.

Tarasca (2015), por Borja Merino

En la desgarradora aparición de un cáncer hoy sabemos que están implicadas variaciones genéticas –o mutaciones- que permiten la principal característica de esta enfermedad: el crecimiento descontrolado de algunas células. El “doctor ratón”, como le gustaba ser conocido al oncólogo estadounidense Howard E. Skipper (1915-2006), nos muestra un claro ejemplo de esta característica: cultivaba en placas de Petri células de una leucemia linfoide que al inyectarse en ratones producían, como un ejército invasor, una leucemia terrible en cuestión de días. Una sola célula trasplantada era capaz de duplicarse en un día. Pasaban de 1 a 2, 4, 16, 64, 256, 1024… 65536… 1048576… y así hasta que en quince días las células normales eran el grupo marginal. El trabajo de Skipper constituye un ejemplo fantástico de la importancia de las matemáticas en la medicina, y permitió preparar combinados de fármacos contra la leucemia que se administrarían en ciclos dependiendo del número de células tumorales contra las que luchar. Algo habitual hoy en día en el tratamiento de un cáncer y que proviene de esos trabajos.

Seguro que, siquiera seas lego en la materia, has oído hablar de tal gen con nombre rarísimo que está implicado en no sé qué cáncer. Es algo habitual y fácil de escuchar si esperas a los minutos finales –donde aparecen las noticias de ciencia- del telediario. Lo que quizás no sepas es que la relación entre genética y cáncer es muy reciente. Oír el nombre de un gen y luego la palabra cáncer extrañaría a un científico de hace 30 años. ¡30 años!

El cáncer es, quizás solo comparable a la tuberculosis, la “gran misteriosa” en la historia de la medicina. Cuando se pudo utilizar el microscopio se descartó la idea previa de que surgía por acúmulos de moco o materia no celular inespecífica.  Y durante el siglo XIX los médicos asistieron con desconcierto a la noticia de que un tumor estaba formado por… ¡células!

Cien años después, ya iniciado el siglo XX, empezó a tomar impulso la idea de que detrás de muchos cánceres se escondían algunas sustancias químicas capaces de alterar las células normales. Esta idea no era nueva, pues ya el cirujano londinense Percivall Pott (1714-1788) halló una relación entre el hollín y el cáncer de escroto en los deshollinadores adolescentes, tan típicos del siglo XIX y de Dickens, que pululaban por los tejados de la capital del imperio.

“Deshollinador y su aprendiz” (siglo XIX).

Que la táctica de estos carcinógenos para formar un cáncer eran las mutaciones del ADN distaba de ser descubierto; pero a mediados de siglo, Bradford Hill y Richard Doll luchaban contra el tabaco porque sabían que se relacionaba con el cáncer de pulmón. (Lo que sacó de sus casillas a la industria tabacalera a pesar del laborioso trabajo de Don Draper.) Lo sabían gracias a la estadística; usando un recurso conocido como “casos y controles” no fue difícil separar a los expuestos de los no expuestos y comprobar si enfermaban más los unos o los otros. El siglo XX se fue llenando de hippies y movidas, y de carcinógenos como el asbesto, que se ensañaba con bomberos y mineros creando un mesotelioma, un raro tumor pulmonar; o el dietilestilbestrol (DES), un medicamento hormonal que provocaba cáncer vaginal y uterino en mujeres cuyas madres lo habían recibido.

Parecía que se vislumbraba un futuro lleno de sustancias químicas de las que huir, pero aun así se desconocía por qué causaban cáncer; eso de que influyesen en las mutaciones todavía no era una hipótesis que mereciese respetos. En este preciso instante, la bacteriología saltó en ayuda de la estadística. Bruce Ames, un bacteriólogo de Berkley, trabajaba en algo distinto…  a priori.

Bruce Ames tenía como trabajo –y hobbie- observar un género bacteriano conocido como Salmonella: sus ojos y sus pensamientos estaban en ello. Las cultivaba en placas de Petri, donde para alimentarse solo podían aprovechar un azúcar llamado galactosa. Tenía cepas de bacterias capaces de digerir la galactosa porque contaban con un gen que se lo permitía, otras, por el contrario, carecían de ese gen y en principio no podrían alimentarse en la placa. Sin embargo, descubrió algo que constituye un ejercicio de meticulosa observación: algunas cepas que no tenían el gen mutaban y eran capaces de alimentarse. Contando cuántas veces mutaban podía establecer lo que se llama tasa de mutación basal; y lo que fue más importante: si exponía esas bacterias a elementos químicos, podría discernir cuál aumentaba y cuál disminuía el número de mutaciones.


De forma inmediata se embarcó en la elaboración de un gran catálogo de “mutágenos”, quizás inspirándose en la empresa catalogadora de la tabla periódica. Cuando su lista era ya bastante gruesa, se fijó en un dato que muchas de estas sustancias tenían en común: ¡La gran mayoría de sus mutágenos también formaban parte de la lista de carcinógenos que se empezó a elaborar años atrás! Muchas sustancias químicas incluidas en el tabaco cambiaban la forma de interactuar con la galactosa de las bacterias, y lo mismo hacían los rayos X de Marie Curie.

La lista de cancerígenos era ya bastante gruesa, y aun por encima se incrementaba porque empezó a incluir algo más que compuestos químicos. En la época de Ames, un biólogo llamado Baruch Blumberg (1925-2011) descubrió que un pequeño virus capaz de producir una hepatitis iba más allá y generaba cáncer hepático. Unos años después, Harald zur Hausen (1936) lanzó la hipótesis de que otro virus, en este caso el del papiloma humano, estaba detrás del cáncer de cuello del útero.

El culmen de estas investigaciones ocurrió en el año 1979. Un residente de medicina llamado Barry Marshall y el digestólogo Robin Warren llevaron bastante lejos aquello de la experimentación al usar su propio estómago para confirmar una hipótesis. Habían observado que en algunos tejidos estomacales de pacientes enfermos de gastritis se encontraban pequeños acúmulos de una bacteria: la Helicobacter pylori. Para comprobar que era ella quien estaba detrás de la gastritis utilizaron cerdos a los que se la inocularon a través de la bebida, sin que pusiesen muchos reparos más que algún que otro berrido. No consiguieron nada.

Como no era ético dársela a humanos por la alta sospecha de patogenicidad, solo vieron una salida posible: Barry Marshall acercó un sabroso caldo de cultivo bacteriano a su boca y, como si fuese uno de aquellos chupitos de los que hablé antes, lo bebió de golpe. Seguro que le abrió el apetito y después tuvo que saciarse con una buena comilona para compensar, pero al poco tiempo cayó enfermo de gastritis; esa pequeña bacteria era la causa. La estadística demostró, poco después, que la presencia de gastritis por Helicobacter se asociaba a varios tipos de cáncer estomacal.

Robin Warren (izquierda) y Barry Marshall brindan —sin bacterias en la copa— tras conocer que se les había concedido el Premio Nobel de Medicina 2005.

En pocos años se pasó de desconocer y apenas vislumbrar cualquier hecho que atañese a los causantes del cáncer, a establecer fehacientemente que existían cancerígenos, tanto químicos como biológicos, capaces de formar la enfermedad en humanos mediante mutaciones en el ADN celular. Pero todavía se ignoraba el estribillo de la canción: cómo todas esas causas tan diferentes unas de otras generaban mutaciones cuyo resultado fuese un mismo crecimiento descontrolado de las células, y, en última instancia, los distintos tipos de cáncer.

Se empezó a resolver, de nuevo, gracias a los virus. A uno concreto: el virus del sarcoma de Rous (VSR). Se sabía que era causante de un tipo de cáncer, pero no se sabía, ni de lejos, por qué. Era un retrovirus, un virus que consigue obtener ADN a partir de su propio ARN cuando lo normal es lo contrario. Gracias a este conocimiento tan peculiar sobre los retrovirus se planteó que el VSR, al fabricar ADN, era capaz de introducir un gen “defectuoso” en el ADN celular y así provocar una función anormal.

Casi de inmediato los laboratorios de virología comenzaron a poner aprueba esta hipótesis. Por suerte, el VSR era lo suficientemente cabrón para producir cáncer pero no lo suficiente como para dar muchos quebraderos de cabeza a los científicos, su genoma constaba solo de cuatro genes y no fue difícil averiguar que la función oncogénica estaba en uno de ellos: el gen src. Cuando se inactivaba el virus se replicaba pero sin inducir cáncer.

Los científicos tenían entre sus manos la posible llave del cáncer. Sujetaban el gen con sumo cuidado, como si estuviesen a punto de abrir el cofre de un tesoro escondido y asomar la cabeza dentro.

El gen src activaba una proteína cuya misión era dar órdenes a otras proteínas. Era una quinasa que añadía un grupo fosfato a otras proteínas celulares y modificaba sus funciones. El src activaba al portero que se dedicaba a encender y apagar los interruptores celulares. Todo llevaba, como la intrincada maquinaria de un buen reloj suizo, al crecimiento descontrolado de la célula.

Si esto era cierto, los cánceres tendrían que estar llenos de retrovirus, los científicos darían una patada al tumor y cientos de retrovirus saldrían corriendo. Se buscaron y buscaron… pero resultó un fracaso. El cofre estaba vacío, no había tesoro.

Los científicos, que tienden a ser resilientes en su trabajo, plantearon la búsqueda de forma distinta. En realidad, en el cofre había un buen tesoro, aunque había que ser sutil para observarlo. Resulta que ese gen que el retrovirus metía en el ADN celular era casi idéntico a otros genes que ¡ya estaban en las células normales! La diferencia era que el gen vírico tenía pequeñas mutaciones que hacían que la proteína resultante se volviese loca fosforilando a pelo a cualquier proteína que se le pusiese delante. En una célula normal esto no ocurría: tenía la misma actividad quinásica pero más controlada.

Aquí, los investigadores sintieron esa repentina ansiedad interna del detective que descubre, en el último momento y mientras nota cómo le soplan en la nuca, que todo era un entramado interno y los buenos son los malos. El src viral había evolucionado del src celular, no al revés. Un accidente evolutivo causado por la manía de los retrovirus de entrar y salir del ADN celular y llevarse, durante sus ciclos de replicación, fragmentos de ADN como si fuesen un simple suvenir de Benidorm.

“La naturaleza parece a veces poseída por un humor mordaz”, me acordé de esta frase que dijo en 1966 Peyton Rous, el descubridor del VSR. El src permitió descubrir protooncogenes escondidos en el genoma de nuestras células, que realizan correctamente su función hasta que un día, de malas, se transforman en oncogenes que empiezan a sembrar el terror en la célula. Todos los carcinógenos, tanto químicos como biológicos, afectaban produciendo mutaciones en algunos genes concretos, cuya alteración estaba detrás del crecimiento descontrolado de la célula. Por fin se estaba llegando a la forma que tiene un cáncer de generarse.

Cuando pronuncié la frase de los chupitos, antes de recordar toda esta historia de la oncogénesis, me vino a la mente un nombre: Alfred Knudson (1922). Este genetista, que estaba al tanto de todo, se hizo una pregunta perspicaz: ¿cómo afectaba que hubiese protooncogenes escondidos por el ADN celular a la herencia padres-hijos?

Se fijó en un cáncer de la infancia, el retinoblastoma: un tumor ocular. Puede aparecer de forma súbita en un niño o bien contar detrás con toda una historia familiar de casos. Los que tienen antecedentes familiares suelen padecer el cáncer en ambos ojos y los otros en uno. Estudió ambos grupos de pacientes y se fijó en la velocidad. Los que lo heredan de sus padres desarrollan unos años antes el cáncer.

Alfred Knudson

El quid estaba en un gen que se conocía ya implicado: el Rb. Todas las células humanas tienen dos copias de cada cromosoma, es decir, tienen dos copias de cada gen. Por tanto, las células normales deben tener dos copias normales del gen Rb. La hipótesis que lanzó Knudson es que para desarrollar la forma esporádica eran necesarias dos mutaciones en ambas copias del gen. Y los niños con el patrón heredado del retinoblastoma nacen ya con una copia defectuosa del gen Rb, así solo necesitan una mutación para que la proteína resultante haga mal su función y comience a dividirse la célula. Esta hipótesis explicaba por qué cada forma de retinoblastoma aparecía a diferente edad y con diferente gravedad.

Quedaba un pequeño detalle. Como se había descubierto, el gen src solo necesitaba una copia alterada para ser cancerígeno, pero Knudson vio que el Rb necesitaba un mal escribano que se equivocase en ambas copias del gen. La diferencia radicaba en la función de ambos. El Rb normal genera una proteína cuya función es detener la proliferación celular, tiene que gritar stop cuando la célula intenta dividirse de más; y para cumplir esta función no basta con dañar una de las copias, pues la otra sigue generando la proteína: se necesita mutar ambas copias del gen. El src mutado genera una proteína aberrante que daña directamente la relojería celular. El Rb es un antioncogén (o gen supresor de tumores) y el src es un protooncogén. Para ser dañinos deben inactivarse el primero y activarse el segundo.

En los años siguientes, los laboratorios comenzaron a echar humo. Los científicos siguen engrosando los libros con la descripción meticulosa de nuevos genes de ambos tipos e incluso de variaciones epigenéticas que también colaboran, y se vislumbra la maquinaria suiza que se pone en marcha en la célula cancerígena y que desemboca en el crecimiento descontrolado, característico del cáncer, y que había calculado el “doctor ratón” en sus células leucémicas.

Toda esta historia la pensé después de pronunciar aquellas lúcidas palabras: “ese último chupito me destrozó”. La carcinogénesis funciona como las copas una noche, no solo te emborracha el último chupito al que te invitan, sino cada uno de los whiskys con cola que has pedido. Las mutaciones van acumulándose en las células unas tras otras hasta que el tejido pasa de estar normal a desarrollar un cáncer.

El paradigma lo encontramos quizás en el cáncer de colon. Algunas células del intestino van sufriendo mutaciones. Se van acumulando y el tejido pasa de estar sano a tener características de malignidad hasta que, en forma de sangrado o de dolor, el cáncer hace su aparición. En forma de secuencia, algunas células del colon mutan el gen APC y pasa a haber displasia en el tejido, sigue con la mutación de K-RAS que forma ya un adenoma –aún benigno- y por último muta el p53 y aparece un cáncer.

Existen muchísimas más variaciones, tanto genéticas como epigenéticas, que influyen en la oncogénesis, e incluso la teoría de Knudson no es del todo cierta porque se han descubierto fenómenos genéticos como la haplosuficiencia (que evita tener que mutar ambas copias); pero de manera simplificada así es como funciona y así es como se relaciona el ambiente –con carcinógenos como las radiaciones, la luz solar o el humo del tabaco- y la genética. Dependiendo del cáncer y de cuáles sean las mutaciones o variantes, a veces depende más del ambiente o más de la “mala suerte” biológica. El cáncer de pulmón y el retinoblastoma heredado son, precisamente, ejemplos contrapuestos de esto.

Salí ya del after y tocaba arrastrar los pies hasta casa. Mientras caminaba seguí pensando en todo esto y recordé una anécdota. Estoy convencido de que el novelista y pertinaz fumador Kurt Vonnegut (1922-2007) conocía la relación entre genética y ambiente y la explicación a por qué unos enferman y otros no cuando, con su cinismo característico –y quizás preguntándose él mismo cuánto de broma tenía aquello-, amenazaba con denunciar a la compañía Philip Morris por no haber conseguido su correspondiente cáncer de pulmón.

Borja Merino

BIBLIOGRAFÍA:
  • Mukherjee S. El emperador de todos los males: una biografía del cáncer. Taurus; 2012.
  • Sontag S. La enfermedad y sus metáforas. El sida y sus metáforas. Contemporánea; 2013.
  • Ordóñez J, Navarro V, Sánchez Ron JM. Historia de la ciencia. 1st ed. Austral; 2013.
  • Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. Principios de medicina interna. 18th ed. McGrawHill; 2012.
  • Guyton A et al. Tratado de Fisiología Médica. 11th ed. Elsevier Science;
  • Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd ed. Elsevier Ltd; 2008.
  • Knudson, Alfred G. “Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma.” PNAS 68.4 (1971): 820–823.
27 de julio de 2015

Dibujar de nuevo

Todavía recuerdo las clases del profesor de neuroanatomía en segundo de medicina: tiza en mano dibujando en la pizarra cada recoveco del sistema nervioso. Para escribir este artículo desempolvé el archivador donde los guardo, me tiré en el suelo y me puse a ojearlos. Están tomados a mano y tienen una letra que todavía recuerda, muy por encima, a la letra legible y perfecta en la que insistían mis profesores del instituto. Un esfuerzo que resultó del todo fútil, pues no sé si será algo intrínseco a la vida o a la letra de los estudiantes, pero cada vez me cuesta más entenderme.


De aquellas clases recuerdo  muchas cosas. Desde niño he cargado a mis espaldas con el don de la impuntualidad, y resulta que ese profesor era más rígido con los horarios que el reloj de la Puerta del Sol. Por lo que más de una vez al intentar entrar en sus clases me topé cara a cara con el pestillo de la puerta y tuve que esperar fuera. Otra cosa que recuerdo, de entre lo mucho que aprendí, es la insistencia con la que el profesor recalcaba la ausencia de ganglios linfáticos en el cerebro y en el sistema nervioso en general.

A los estudiantes de ciencias se nos ha enseñado siempre que el cerebro de los mamíferos no tiene conexión directa con el sistema linfático; dada la importancia capital del sistema nervioso, ya que sin él no seríamos nosotros, parecía estar aislado y protegido del resto del organismo. Pero en realidad las cosas no son así.

En el cuerpo, como sabes, hay varios sistemas de cañerías que discurren por casi todos los rincones. Uno de ellos es el sistema cardiovascular, formado por una bomba muscular, el corazón, que impulsa la sangre por los vasos sanguíneos llevando nutrientes y oxígeno a los tejidos y recogiendo algunos desechos. Pero en realidad, y siendo generosos, tu cuerpo es como una gran ciudad: produce demasiada basura. El sistema vascular no da abasto para dejar los barrios limpios como una patena.

Y por eso existe otra forma de recoger desperdicios: el sistema linfático, seguro que te suena. Se distribuye por todo el cuerpo menos por el sistema nervioso central, o eso se pensaba. Actúa como una red de alcantarillado eliminando residuos de los tejidos, sobre todo aquellos grandes o pesados como algunas proteínas. Este sistema se compone de vasos linfáticos que recogen las sustancias formando la linfa y de pequeños nódulos en su recorrido llamados ganglios linfáticos. Los vasos se juntan en grandes tubos colectores que se reúnen y terminan desembocando en el sistema venoso. 

Pero el sistema linfático no sólo es el barrendero del cuerpo: también ayuda a la policía. Y ojo, no es como la ayuda prestada por ese mítico testigo que relata cómo el agresor le había parecido siempre un “tipo normal”, sino que la ayuda que proporciona es muy útil a la “policía del cuerpo”.

Por el sistema linfático circulan células inmunes como los linfocitos. Y los ganglios son el lugar donde algunas de estas células crecen, maduran y se multiplican. Este dato explica una cosa en la que seguro te has fijado. Cuando vas al médico por una infección, por ejemplo una faringitis, el tipo de la bata te asalta el cuello y te palpa en busca de ganglios inflamados: es una evidencia de infección, una pista externa, que le indica que los linfocitos se están reproduciendo para reclutar un ejército contra el enemigo.

A veces también se pueden volver "revolucionarios", empiezan a trastornarse –de forma genética- y a crecer mucho y muy rápido produciendo cánceres como linfomas; por eso también aumentan los ganglios en estas enfermedades, aunque esta vez sería más bien un motín interno.

Hasta hace muy poco se creía que el sistema nervioso no estaba conectado con este sistema de drenaje linfático: el encéfalo y la médula estaban aislados. La principal hipótesis -al menos hasta ahora- es que las sustancias de desecho se eliminaban del cerebro a través de un líquido que rodea todo el tejido nervioso, en el que “flotan” el cerebro y los demás componentes: el líquido cefalorraquídeo. A este líquido verterían las células sus derechos y luego, tras circular un poco, se reabsorbería a la sangre en algunos puntos concretos del SNC. Otras sustancias parece que se eliminan de forma directa a través de las células que forman las paredes de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales: los residuos pasan a través de ellas y llegan a la sangre, como si los desperdicios atravesasen la pared de una tubería.

La sangre que llega y sale del encéfalo está vigilada por la barrera hematoencéfalica, una especie de aduana formada por células endoteliales y también por unas células llamadas astrocitos, que bloquea el intercambio y llegada al tejido nervioso de todas aquellas sustancias sin pasaporte. La barrera hematoencefálica, cuando está intacta, impide el paso de gran parte de proteínas y de células como los linfocitos.

Esta aduana fue descubierta por Paul Ehrlich (1854-1915), padre de los anticuerpos y de la “bala mágica” contra la sífilis, el salvarsán. Para descubrirla, Ehrlich inyectó una sustancia llamada anilina en la sangre de una rata y al observar sus efectos comprobó que se teñía de azul todo el cuerpo excepto el cerebro, había algo que le denegaba la entrada.

Todo esto provocó que surgiesen en la mente de los neurocientíficos incógnitas muy interesantes: ¿cómo se drenaban las sustancias más grandes del cerebro, también por el LCR? ¿Cómo se activan los linfocitos si el cerebro no tiene ganglios linfáticos?

Los linfocitos, de forma general porque como siempre hay excepciones, pueden atravesar la barrera si están activados, es decir, si están preparados para buscar un determinado antígeno que hayan identificado antes en el cuerpo. Ponte en el caso de que un virus entre en tu cuerpo, por ejemplo, en la garganta. Los linfocitos se encuentran cara a cara con el virus, lo identifican, o identifican a las células en las que se mete, por medio de unos receptores que llevan en su membrana y sin pensarlo producen en los ganglios muchas copias de sí mismos. Desde ahí se dirigen por la sangre al resto del cuerpo buscando esa misma estructura enemiga y, cuando la encuentran, le atacan; así van eliminando los enemigos por mucho que se escondan.

Pero en teoría no deberían pasar al SNC los linfocitos vírgenes, es decir, aquellos que no han estado en contacto con antígenos. O al menos lo deberían hacer en pequeña cantidad. Pero no ocurre así siempre. La última pregunta es muy importante en patologías autoinmunes neurológicas donde los linfocitos reconocen como enemigos determinados antígenos del SNC y les atacan, produciendo los síntomas. Es una hipótesis, también podría ser que el propio antígeno abandone el SNC y sea captado en el resto del cuerpo. Y ahora podemos añadir otra.

Hace unos meses hubo una pequeña sorpresa que no aparecía en mis apuntes de neuroanatomía, no estaban dibujados. Se descubrió en ratones la existencia de pequeños vasos linfáticos conectados con el sistema linfático del resto del cuerpo alrededor de los vasos sanguíneos que se encuentran en las meninges, unas membranas de tejido conjuntivo que recubren el sistema nervioso central llamadas piamadre, aracnoides y duramadre; una situada encima de la otra. Cuando el médico pone anestesia epidural introduce la anestesia en el espacio exterior a la duramadre.


Y hace tan solo unas semanas, los investigadores dan pruebas de haber encontrado vasos y ganglios linfáticos similares en muestras de cerebro humano, rodeando algunos vasos sanguíneos meníngeos. Estaban tan pegados y son tan diminutos que es una tarea ardua identificarlos si, parafraseando a Claude Bernard, no sabes lo que buscas.


Este descubrimiento puede traer también interesantes hipótesis sobre las que es necesario trabajar ¿Puede ser que en la enfermedad de Alzheimer se produzcan acúmulos de proteínas por un drenaje linfático ineficaz? ¿Se puede estimular el crecimiento de los vasos linfáticos en el cerebro para eliminar proteínas dañinas del Alzheimer? ¿Se puede inhibir el drenaje linfático de tumores para impedir su crecimiento y extensión? ¿Se activan los linfocitos vírgenes en esos ganglios aunque no pasen la barrera hematoencefálica? ¿Qué implicaciones tiene el descubrimiento en las enfermedades que cursan con alteraciones inmunes en el sistema nervioso?

Surgen preguntas fascinantes que nos dejan ávidos por saber cómo será el futuro, si será un avance fundamental en neurociencia o se queda como un dato más que memorizar en la asignatura de neuroanatomía. Hasta que se siga investigando no saldremos de dudas, pero por lo pronto iré dibujando de nuevo mis apuntes.

BIBLIOGRAFÍA:
  • Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015.
  • Longo D et al. Harrison. Principios de medicina interna. 18th ed. McGrawHill; 2012. 
  • Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd ed. Elsevier Ltd; 2008. 
  • Zarranz JJ. Neurología. Harcourt Brace; 1998. 
  • Haines DE. Principios de Neurociencia. 2nd ed. Elsevier Science; 2003. 
  • Guyton A, et al. Tratado de Fisiología Médica. 11th ed. Elsevier Science;
  • Shechter R, London A, Schwartz M. Orchestrated leukocyte recruitment to immuneprivileged sites: absolute barriers versus educational gates. Nat Rev Immunol. 2013 Mar;13(3):206-18.
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